冻干/冷冻状态下缓冲液pH改变对蛋白类制剂稳定性影响的应对思路

之前，艾伟拓团队为您分析了，冷冻过程中缓冲盐结晶导致pH变化。冻干/冷冻状态下缓冲液pH改变对蛋白类制剂（抗体，抗体偶联药物等）稳定性的影响，考虑到缓冲盐结晶导致pH值变化主要与其自身性质有关，与活性成分关系不大，因此相关考量适用于绝大多数pH敏感型的生物制剂，如核酸药物（mRNA-LNP），病毒载体制剂（AAV）等。例如，辉瑞新冠mRNA疫苗上市后制剂处方中缓冲体系由PBS变更为Tris/Tris-HCl，就很可能与磷酸盐缓冲液在极低温度下发生pH值偏移有关。

在进行制剂处方中缓冲体系的筛选时，明智的做法是使用低有效浓度的缓冲液。另一种方法是通过配方成分抑制缓冲液结晶，从而减弱任何pH值的变化。非结晶性溶质如海藻糖，蔗糖可抑制缓冲结晶。有时，蛋白质本身可能会抑制缓冲液结晶，从而阻止pH值的变化。

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